链霉素（氨基环醇类抗生素的一种）
链霉素（streptomycin）是一种氨基葡萄糖型抗生素，分子式C21H39N7O12。1946年2月22日，美国罗格斯大学教授赛尔曼·瓦克斯曼宣布其实验室发现了第二种应用于临床的抗生素——链霉素，对抗结核杆菌有特效，人类战胜结核病的新纪元自此开始。从此，结核杆菌肆虐人类生命几千年的历史得以有了遏制的希望。链霉素是一种从灰链霉菌的培养液中提取的抗菌素。属于氨基糖甙碱性化合物，它与结核杆菌菌体核糖蛋白体蛋白质结合，起到了干扰结核杆菌蛋白质合成的作用，从而杀灭或者抑制结核杆菌生长的作用。由于链霉素肌肉注射的疼痛反应比较小，适宜临床使用，只要应用对象选择得当，剂量又比较合适，大部分病人可以长期注射（一般2个月左右）。所以，应用数十年来它仍是抗结核治疗中的主要用药。
别名Streptomycin (Oral); Streptomycin (Inj.)
链霉素
streptomycin
C21H39N7O12
581.57
白色无定形粉末
传染病
1．成人常用量
(1)肌内注射，一次0.5g(以链霉素计，下同)，每12小时1次，与其他抗菌药物合用；细菌性(草绿链球菌)心内膜炎，肌内注射，每12小时1g，与青霉素合用，连续1周，继以每12小时0.5g，连续1周；60岁以上的患者应减为每12小时0.5g，连续2周。
(2)肠球菌性心内膜炎，肌内注射，与青霉素合用，每12小时1g，连续2周，继以每12小时0.5g，连续4周。
(3)鼠疫，肌内注射，一次0.5～1g，每12小时1次，与四环素合用，疗程10日。
(4)土拉菌病，肌内注射，每12小时0.5～1g，连续7～14日。
(5)结核病，肌内注射，每12小时0.5g，或1次0.75g，一日1次，与其他抗结核药合用；如采用间歇疗法，即每周给药2～3次，每次1g；老年患者肌内注射，一次0.5～0.75g，一日1次。
(6)布鲁菌病，每日1～2g，分2次肌内注射，与四环素合用，疗程3周或3周以上。
2．小儿常用量
肌内注射，按体重每日15～25mg/kg，分2次给药；治疗结核病，按体重20mg/kg，一日1次，每日最大剂量不超过1g，与其他抗结核药合用。
3．肾功能减退患者
按肾功能正常者链霉素的正常剂量为每日1次，15mg/kg肌内注射。肌酐清除率>50～90ml/min，每24小时给予正常剂量的50％；肌酐清除率为10～50ml/min，每24～72小时给正常剂量的50％；肌酐清除率＜10ml/min，每72～96小时给予正常剂量的50％。
药物过量
由于缺少特异性拮抗剂，本品过量或引起毒性反应时，主要用对症疗法和支持疗法，同时补充大量水分。血液透析或腹膜透析有助于从血中清除链霉素。
注意事项
妊娠D类。妊娠、哺乳期妇女禁用。对链霉素或其他氨基糖苷类过敏的患者禁用。肾功能障碍应及时调整剂量。脑神经损害、重症肌无力、震颤麻痹等患者慎用。
1、交叉过敏对一种氨基糖苷类过敏的患者可能对其他氨基糖苷类也过敏。
2、下列情况应慎用链霉素：
(1)失水，可使血药浓度增高，易产生毒性反应。
(2)第8对脑神经损害，因本品可导致前庭神经和听神经损害。
(3)重症肌无力或帕金森病，因本品可引起神经肌肉阻滞作用，导致骨骼肌软弱。
(4)肾功能损害，因本品具有肾毒性。
3、疗程中应注意定期进行下列检查：
(1)尿常规和肾功能测定，以防止出现严重肾毒性反应。
(2)听力检查或听电图(尤其高频听力)测定，这对老年患者尤为重要。
4、有条件时应监测血药浓度，并据此调整剂量，尤其对新生儿、年老和肾功能减退患者。每12小时给药7.5mg/kg者应使血药峰浓度维持在15～30mg/ml，谷浓度5～10mg/ml；一日1次给药15mg/kg者应使血药峰浓度维持在56～64mg/ml，谷浓度＜1mg/ml。
5、对诊断的干扰：本品可使丙氨酸氨基转移酶(ALT)、门冬氨酸氨基转移酶(AST)、血清胆红素浓度及乳酸脱氢酶浓度的测定值增高；血钙、镁、钾、钠浓度的测定值可能降低。
用药参考
孕妇及哺乳期妇女用药：本品属孕妇用药D类，即对人类有危害，但用药后可能利大于弊。本品可穿过胎盘进入胎儿组织。据报道孕妇应用本品后曾引起胎儿听力损害。因此妊娠妇女在使用本品前必须充分权衡利弊。哺乳期妇女用药期间宜暂停哺乳。
儿童用药：本品属氨基糖苷类，在儿科中应慎用，尤其早产儿及新生儿的肾脏组织尚未发育完全，使本类药物的半衰期延长，药物易在体内积蓄而产生毒性反应。
老年患者用药：老年患者应用氨基糖苷类后易产生各种毒性反应，应尽可能在疗程中监测血药浓度。老年患者的肾功能有一定程度生理性减退，即使肾功能测定值在正常范围内仍应采用较小治疗量。
生产
链霉素结构式由灰色链霉菌产生的广谱抗生素，分子由链霉胍、链霉糖和N－甲基-L-葡萄糖胺组成。链霉素分子中链霉糖部分的醛基被还原成伯醇基后，就成为双氢链霉素，其抗菌效能与链霉素大致相同，但对听觉神经的毒性比链霉素大。
生产过程分为两大步骤：
①菌种发酵，将冷干管或沙土管保存的链霉菌孢子接种到斜面培养基上，于27℃下培养7天。待斜面长满孢子后,制成悬浮液接入装有培养基的摇瓶中，于27℃下培养45～48小时待菌丝生长旺盛后，取若干个摇瓶，合并其中的培养液将其接种于种子罐内已灭菌的培养基中，通入无菌空气搅拌，在罐温27℃下培养62～63小时，然后接入发酵罐内已灭菌的培养基中，通入无菌空气，搅拌培养，在罐温为27℃下，发酵约7～8天。
②提取精制，发酵液经酸化、过滤，除去菌丝及固体物，然后中和，通过弱酸型阳离子交换树脂进行离子交换，再用稀硫酸洗脱,收集高浓度洗脱液──链霉素硫酸盐溶液。洗脱液再经磺酸型离子交换树脂脱盐，此时溶液呈酸性，用阴离子树脂中和后，再经活性炭脱色得到精制液（见彩图）。精制液经薄膜浓缩成浓缩液，再经喷雾干燥得到无菌粉状产品，或者将浓缩液直接做成水针剂。
神经系统：
链霉素初期的制剂不纯，常引起头痛、麻木、头晕、耳鸣、呕吐和周围血管扩张而有皮肤发红、血压急剧下降等。精制的链霉素仍可引起头痛、头晕、麻木等反应，但发生率显然较低。临床上应用链霉素时毒性反应的发生与每日剂量和疗程有关，耳毒性反应和每日剂量成正比，剂量高于1g／日者，耳毒性反应发生率即见增高；每日总量1g，总量在5～30g的范围内即可出现前庭损害。最常见而严重的毒性反应是对第8对脑神经的损害。其引致的耳中毒占感觉神经性聋的14.8％；儿童或老年患者、肾脏功能损害者、血药浓度持续在25μg/ml以上者及中耳炎患者较易发生耳毒性症状。
前庭障碍的主要症状眩晕、急骤动作可引致恶心、呕吐，严重患者的每一动作停止后仍有继续不断进行的感觉。链霉素主要引起前庭系的前庭神经节病变，此外，内耳末梢器官前庭的壶腹嵴、位觉斑的感觉上皮细胞也有不同程度的病变。耳蜗系损害一般发生较迟，常在用药数月后或停药后发生。高频听力常先受累，其损害程度也较严重。耳蜗损害的主要症状为耳鸣与耳聋，持续耳鸣、耳部饱满感有时为听力减退的先兆症状，如立即停药，耳聋可望防止。
有的报道有家族性易感体质者应用小量链霉素即可造成明显听力损害；某些特别敏感者用药量仅0。2～3g即可产生听力减退。此种家族性链霉素耳中毒只通过母系遗传，且与庆大霉素、新霉素、卡那霉素等其他氨基糖甙类无交叉易感性。因此，在亲属或家庭成员中曾应用链霉素而发生听力减退者，用链霉素应特别审慎。
链霉素对内耳的毒性反应大多在一定时期(1～6月)后才出现，给药期间很少发现，故不易引起人们的注意。胸腔或腹腔内大量应用链霉素时，可因神经肌肉阻滞作用而发生呼吸衰竭和心跳停止，但少见。周围神经炎少见，偶可引起视神经炎和视力减退。
泌尿系统：链霉素对肾脏可产生轻度损害，患者可出现蛋白尿、管型尿等，一般并不影响继续用药。少数患者可有肾功能减退，但停药后即可恢复。服用碳酸氢钠等药物使尿液转为碱性，可减少蛋白尿产生的机会。[血液系统]白细胞减少较多见，此外偶可发生粒细胞减少症、血小板减少症、再生障碍性贫血等。[特殊器官]长期应用链霉素可引起完全或部份的嗅觉功能丧失。有报告应用本品鼓室内注射治疗美尼尔氏综合征，95％病人眩晕消失而听力仍保持。
其他：肌内注射处可有疼痛及肿胀，一般甚为轻微，持续时间也不长。肌内注射后，常可引起一过性口周围麻木、头晕等，较重者可伴有额面、头皮和四肢麻木，经过数小时后即可自动消失，有时亦可持续更长时间。尚有产生多毛症、结膜炎、唇指感觉异常、关节疼痛、精神失常、中毒性脑病、眼中心暗点视力障碍、心肌炎及高血压等。其他还有因维生素缺乏而发生口炎、阴囊皮炎、腹泻等；葡萄球菌肠炎及真菌性心内膜炎等二重感染也偶有所见。。
禁忌
链霉素(1)交叉过敏，对一种氨基糖苷类过敏的患者可能对其他氨基糖苷类也过敏。有链霉素过敏病史者禁用。
(2)链霉素可穿过胎盘，在脐带血中达到的浓度约与母血中相近，据报道链霉素曾引致人类胎儿听力损害。妊娠妇女必须充分权衡利弊。
(3)老年患者应用氨基糖苷类后可产生各种毒性反应，因此在氨基糖苷类疗程中监测肾功能(最好测定肌酐清除率)极为重要。肾功能正常者用药后亦可能产生听力减退。此外，老年患者应采用较小剂量，以与其年龄、肾功能和第8对脑神经的功能相适应。
(4)下列情况应慎用：①失水，由于血药浓度增高，产生毒性反应的可能性增加；②第8对脑神经损害，链霉素可导致听神经和前庭功能损害；③重症肌无力或帕金森病，链霉素可引致神经肌肉阻滞作用，导致骨骼肌软弱；④肾功能损害，链霉素可引起肾毒性。本品也可使胎儿听力减退，故孕妇应避免使用或慎用。
相互作用
链霉素样品(1)与其他氨基糖苷类合用或先后连续局部或全身应用，可能增加其产生耳毒性、肾毒性及神经肌肉阻滞作用的可能性。[2]可能发生听力减退、停药后仍可能进展至耳聋；听力损害可能恢复或呈永久性。神经肌肉阻滞作用可导致骨骼肌软弱无力，呼吸抑制或呼吸麻痹(呼吸暂停)，用抗胆碱酯酶药或钙盐有助于阻滞作用恢复。
(2)链霉素与神经肌肉阻滞剂合用，可加重神经肌肉阻滞作用，导致肌肉软弱、呼吸抑制或呼吸麻痹(呼吸暂停)。链霉素与卷曲霉素、顺铂、利尿酸、呋塞米或万古霉素等合用，或先后连续局部或全身应用，可能增加耳毒性与肾毒性，听力损害可能发生，且停药后仍可能发展至耳聋，听力损害可能恢复或呈永久性。
(3)链霉素与头孢噻吩同用局部或全身应用可能增加肾毒性。
(4)链霉素与多粘菌素类合用，或先后连续局部或全身应用，因可增加肾毒性和神经肌肉阻滞作用，后者可导致骨骼肌软弱、呼吸抑制或麻痹(呼吸暂停)。
制剂
按链霉素计。注射用硫酸链霉素(1)0.75g(75万单位)(2)1g(100万单位)(3)2g(200万单位)(4)5g(500万单位)。因在胃肠道不吸收，只对肠道感染有效，现已少用。肌注，一日0.75-1g，分1-2次用，1-2周一疗程，儿童一日15-30mg/kg，分2次用，结核病一日20mg/kg，分2次用，隔日用药，新生儿一日10-20mg/kg。
参考资料1.链霉素的发现·新浪财经
2.硫酸庆大霉素注射液·药品通
